-- 阅读

【科普周刊127期】诺奖之眼 —— PET乏氧显像

2019年12月20日

北京时间2019年10月7日17点30分,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,来自美英的三位科学家William G. Kealin Jr,Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza获奖,表彰他们在“细胞如何感知和适应氧的可用性”。而少有人知的是,PET技术在监测人和动物体内的氧代谢水平上,有着独一无二的优势今天笔者就和大家聊一聊PET乏氧显像技术在医学科研中的应用。

01

乏氧是什么?

氧气对动物生命至关重要,大家都知道人和动物的血液循环可以将氧带到身体的各个角落,用于细胞内线粒体内进行氧化磷酸化反应,产生大量的ATP以满足细胞活动的能量需求,正常的人体和动物组织都需要充足的氧供应才能发挥正确的功能。在某些生理情况下,人体内某些组织会出现供氧不足的情况,比如无氧运动时。值得注意的是,在医学科研中,乏氧状态对肿瘤发生发展及诊断有重要意义


02

乏氧与肿瘤有什么关系?

在实体肿瘤的发生发展过程中,乏氧是一个重要的生物学特征,处于乏氧状态的肿瘤往往预后不良。乏氧对肿瘤细胞而言是非常重要的武器,既是它向正常细胞侵犯的剑,又是它抵抗放疗、化疗的盾,还是它创造理想生存环境的犁,可谓是助纣为虐。首先,乏氧状态下,正常细胞会由于糖酵解产生的乳酸堆积过多而崩解死亡,而肿瘤细胞可以利用糖酵解的中间产物进行生物合成,用于细胞增殖,正常细胞退败而肿瘤细胞进犯。其次,处于乏氧状态的肿瘤会发生一系列理化改变,刺激活性氧自由基的产生,从而促进缺氧诱导因子hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)表达,进一步使肿瘤表达更多有利于其进展和侵袭的基因。值得注意的是,本次诺奖得主的主要研究成果之一就是围绕HIF-开展的工作乏氧产生的原因之一是肿瘤组织离血管太远,超过血液供氧范围。最后,乏氧状态导致肿瘤对放化疗耐药。一方面肿瘤细胞乏氧下积累乳酸抑制碱性化疗药物在肿瘤细胞内的积累。另一方面比如许多化疗药物(如马法兰、博来霉素和足叶乙甙等)的抗肿瘤效应依赖于肿瘤细胞的含氧状况。除此之外,乏氧状态下,肿瘤细胞表达多种耐药及抗凋亡基因,进一步促进肿瘤细胞的耐药:

201.png

图1:肿瘤乏氧信号通路[1]
03

如何诊断乏氧?

诊断乏氧的金标准是极谱电极法,将微电极插入肿瘤内部,氧分子在铂电极上被还原,产生电势,而其与标准电极的电势差即可直接反映氧分子的含量,即肿瘤内部的氧供状态,但该方法不仅有创,而且只能涵盖50-100个细胞范围,只能反映局部,无法评估肿瘤整体的氧供状态。

而利用放射性核素标记的乏氧显像剂进行无创活体显像,是评估肿瘤乏氧较为理想的方法。目前使用最多的乏氧显像剂是硝基咪唑类示踪剂,其中最经典的是18F-FMISO。它被细胞摄取后,其分子中的硝基(-NO2)在硝基还原酶的作用下被还原为羟胺基(-NHOH),当氧浓度正常时,该反应可逆,而在乏氧环境中,羟胺基与细胞内的大分子结合,滞留在胞内:

                         202.png                      

2:FMISO结构原理图[2]

因此,18F-FMISO-PET显像可以反映出肿瘤内部的乏氧情况

203.png

318F-FMISO-PET显像显示出肿瘤乏氧程度高低(来源:锐数科技)

204.png

418F-FMISO-PET显示肿瘤乏氧随发病过程变化[3]

PET乏氧显像在一定程度上可以代替常规的18F-FDG PET检测肿瘤,尤其是那些对FDG不敏感的癌种,如恶性胶质瘤、肺癌等,而且可以反映出肿瘤内部乏氧情况。

205.png

518F-FMISO-PET人脑胶质瘤显像[4]

肿瘤乏氧显像在临床肿瘤治疗中的意义更大。在对肿瘤进行放射治疗时,如能提前知道乏氧区范围,即可针对乏氧区加大放射剂量,优化放疗方案。同时,近年来,肿瘤微环境及肿瘤乏氧成为肿瘤临床前研究的一大热点,PET乏氧显像可极大地帮助医学科研工作者了解肿瘤乏氧情况,探索肿瘤乏氧在肿瘤发生发展中的作用,为新的抗肿瘤药物研发和疗法研究提供强有力的支持

04

PET乏氧显像更多应用

除在肿瘤研究中外,在神经研究和神经系统疾病中,乏氧的发生往往预示着损伤发生,但并未达到坏死的程度。例如发生脑卒中时,由内向外分别是坏死区、缺血区、正常脑组织。在脑卒中救治时,缺血区是可挽救的区域,同时也是乏氧出现的区域,对这部分进行特异显像对于医疗和科研都具有重大意义。

                              206.png                 

6:损伤部位由内到外分别是坏死、乏氧和正常组织[5]

207.png

7:脑卒中进程的18F-FMISO显像表现[6]

氧气与我们朝夕相处,氧气代谢更是影响着我们身体组织细胞的方方面面,今年的诺奖在此领域产生,预示着氧代谢的相关研究和检测将对医学产生深远的影响,PET技术在此更是大有可为。
参考文献

【1】Hielscher Abigail,Gerecht Sharon. Hypoxia and free radicals: role in tumor progression and the use of engineering-based platforms to address these relationships.[J] .Free Radic. Biol. Med., 2015, 79: 281-291.

【2】Masaki Yukiko,Shimizu Yoichi,Yoshioka Takeshi, et al. The accumulation mechanism of the hypoxia imaging probe "FMISO" by imaging mass spectrometry: possible involvement of low-molecular metabolites.[J] .Sci Rep, 2015, 5: 16802.

【3】Kiraga Łukasz,Cheda Łukasz,Taciak Bartłomiej et al. Changes in hypoxia level of CT26 tumors during various stages of development and comparing different methods of hypoxia determination.[J] .PLoS ONE, 2018, 13: e0206706.

【4】Toyonaga Takuya,Hirata Kenji,Yamaguchi Shigeru et al. 18F-fluoromisonidazole positron emission tomography can predict pathological necrosis of brain tumors.[J] .Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2016, 43: 1469-1476.

【5】Liu Jia-Nan,Bu Wenbo,Shi Jianlin,Chemical Design and Synthesis of Functionalized Probes for Imaging and Treating Tumor Hypoxia.[J] .Chem. Rev., 2017, 117: 6160-6224.

【6】Rojas Santiago,Herance José Raul,Abad Sergio et al. Evaluation of hypoxic tissue dynamics with 18F-FMISO PET in a rat model of permanent cerebral ischemia.[J] .Mol Imaging Biol, 2011, 13: 558-564.


作者:华中科技大学同济医学院附属协医院核医学科  胡帆 肖文昌

2019年50周 总第一百二十七期

责任编辑 胡帆 肖文昌 编 审 陆克义